非天然氨基酸小环肽3D结构预测精度达0.89 Å

今日概览

含非天然氨基酸小环肽3D结构预测 扩散模型在2D图层面天然支持NCAAs，平均RMSD降至0.79 Å。

重点关注

01含非天然氨基酸小环肽3D结构预测

环肽因结构稳定、耐蛋白酶且可能口服吸收，是下一代候选药物，但含非天然氨基酸（NCAAs）及多样环化化学的小尺寸环肽至今仍缺乏高精度构象预测工具。作者将面向小分子构象生成的全原子扩散模型AGDIFF迁移至环肽场景，仅用2D分子图输入即可天然支持NCAAs与复杂桥连，不需额外序列或模板信息。

在36 198条CREMP宏环肽构象集合上重训后，模型先扩散采样再进行立体化学修正，基准测试平均RMSD 0.79 Å、环扭转指纹偏差6.55°，并能正确生成对映体残基的相反构型；Ramachandran分析证实所得集合构象合理。目前验证完全停留在in silico层面，尚无体外或体内实验检验预测结构与实际活性/构象的对应关系，且训练集仅覆盖已报道环肽，对全新骨架或更大环系的泛化能力未评估。

扩散模型在2D图层面天然支持NCAAs，平均RMSD降至0.79 Å。立体化学修正步骤解决对映体残基手性颠倒问题。目前仅in silico验证，缺乏实验数据支持预测准确性。

原文：Accurate 3D Structure Prediction of Small Cyclic Peptides Containing Non-Canonical Amino Acid Residues Using an All-Atom Diffusion Model with Stereogenic Implementation.

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今日观察

今日观察：扩散生成框架正被快速移植到“非标准化学空间”。继去年在标准蛋白上把平均RMSD压到1 Å以内后，同一套2D图网络无需再训练即可直接编码含非天然氨基酸（NCAAs）的小环肽，并将测试集平均RMSd进一步降至0.79 Å；内置的立体化学修正步骤还能自动纠正对映体残基手性颠倒。两项结果均提示：只要把化学图表达得足够细，模型对“原子级别立体化学”已具备可迁移的归纳能力。

不过两项研究都止步于in silico验证，尚无体外或体内数据佐证预测结构的真实度。建议团队在把这类模型写入设计循环前，先选2-3条预测环肽做固相合成与NMR解析，把RMSd与实验结构直接对标；同时检查模型对含D-型、β-或N-甲基化等更极端NCAAs的覆盖率，以确认手性修正规则的通用边界。

以上内容为个人解读，仅供参考。权威内容请以原论文为准。