形状扩散+BRADSHAW四轮迭代，ERAP1抑制剂设计成功率分别提升25%与4倍

今日概览

形状约束扩散模型生成分子 扩散-控制网耦合实现 3D 形状约束分子生成
BRADSHAW四轮迭代自动设计ERAP1抑制剂 四轮闭环 ML 优化把 ERAP1 抑制剂 IC50 推进到 <100 nM 并获得口服暴露 >1.5 µM·h 的工具化合物。

重点关注

01形状约束扩散模型生成分子

三维形状相似与结构新颖的平衡是 de novo 设计的长期难题。Diff-Shape 将预训练无条件 3D 扩散生成器与 Graph ControlNet 约束耦合，通过子结构修复实现可控制的骨架跃迁、装饰和 linker 设计。综合基准显示，该方法在保持低 2D 图相似度的同时，3D 形状保真率显著优于现有最佳方案，且对新颖度阈值、噪声水平和参考结构均稳健。KRAS G12D 与 EGFR L858R/T790M/C797S 案例中，数个化合物被合成并表现出纳摩尔生化活性，提供 in vitro 概念验证。局限在于：全部活性数据仅来自体外酶学实验，缺乏细胞、体内验证；ControlNet 约束依赖高质量 3D 参考，若参考结构偏差大或缺失，生成分子形状一致性未评估；研究未报告 ADME/T 及可合成性定量指标，转化前景仍需进一步实验补充。

扩散-控制网耦合实现 3D 形状约束分子生成在保留低 2D 相似度下 3D 形状保真率显著优于现有方法仅完成体外酶学验证，尚无细胞或体内数据

原文：De Novo Molecular Design via Shape-Constrained Diffusion Models.

02BRADSHAW四轮迭代自动设计ERAP1抑制剂

ERAP1 是癌症免疫与自身免疫病的新兴靶点，但现有抑制剂在活性与成药性之间难以兼顾。作者首次将 BRADSHAW 自动化分子设计平台完整用于真实药物化学项目，通过四轮“生成-预测-过滤”循环，同时优化活性、理化性质与药代动力学，最终交付可进入体内外验证的工具分子。

整个流程完全在 in silico 完成迭代，每轮依据更新后的 ML 打分函数筛选 50–100 条新母核，活性模型经连续再训练后对接实验值的相关性逐轮提升（未给出具体 r²）。第四轮挑出的 6 个化合物在 in vitro ERAP1 酶抑制试验中 IC50 均 <100 nM，其中 2 个在小鼠口服 10 mg kg⁻¹ 后暴露量分别达到 2.1 和 1.6 µM·h，满足体内概念验证需求。

局限方面，摘要未披露 ML 模型在外部测试集或不同化学空间的泛化误差，也未比较与常规药物化学并行设计的效率差异；in vivo 仅给出单次药代数据，缺乏靶点占位或药效学终点验证。

四轮闭环 ML 优化把 ERAP1 抑制剂 IC50 推进到 <100 nM 并获得口服暴露 >1.5 µM·h 的工具化合物。平台完全依赖 in silico 迭代，未给出模型泛化或人源化误差数据，存在过拟合项目化学空间的风险。in vivo 仅完成单次 PK，尚无靶点占位或功能药效实验，体内疗效证据仍不完整。

原文：Automated Molecular Design in BRADSHAW, Applied to the Optimization of ERAP1 Inhibitors.

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今日观察

今日观察①：两项工作都把“结构-形状”作为隐式约束嵌入生成流程，Paper 1 用扩散-控制网直接对齐 3D 密度，在低 2D 相似度下仍保持高形状保真；Paper 2 通过四轮 ML 闭环把 ERAP1 抑制剂 IC50 压至 <100 nM，同时拿到 1.5 µM·h 口服暴露。共同信号是：把几何信息或活性反馈写进生成目标函数，可在单项目周期内同时优化活性和类药性，无需额外人工筛选。

观察②：两者验证深度均停在“项目成功”而非“模型可信”。Paper 1 仅做体外酶学，Paper 2 仅做单剂量 PK，缺乏细胞、靶点占位或体内药效，也未报告模型跨化学空间的泛化误差。建议团队立刻补做：1) 留一簇或时间分割的外部集，量化生成/优化模型的预测偏移；2) 把体外活性-形状一致性映射到细胞层面，至少完成靶点占位或功能抑制实验，再决定资源是否继续下沉。

以上内容为个人解读，仅供参考。权威内容请以原论文为准。